近日，華東理工大學化學與分子工程學院、費林加諾貝爾獎科學家聯合研究中心教授包春燕課題組利用折疊體的可控構象改變，設計合成了一種新型人工跨膜信號轉導受體分子，該受體分子在插入磷脂膜后可通過加入不同信號分子，實現可逆的折疊和解折疊的跨膜構象改變，進而調控膜另一側催化水解反應的開啟和關閉，實現可控跨膜信號轉導。相關成果以《全合成人工跨膜受體通過折疊/解折疊構象改變實現開關信號轉導》為題發表于《美國化學會志》。
可控跨膜信號轉導示意。華東理工供圖
細胞膜上信號轉導蛋白可以幫助細胞實現胞內外信號轉導，實現調控細胞機體活動的目的，在細胞生長、增殖、代謝等眾多生命過程中起著關鍵作用。與離子通道蛋白不同，信號轉導蛋白并不直接傳輸信號分子，而是通過與胞外信號分子識別、發生跨膜構象變換、激活并引發胞內下游反應等系列過程完成信號跨膜轉導。針對天然系統中信號轉導受體蛋白構象復雜和存在豐度低的問題，人工信號轉導體系的研究應運而生，它不僅有助于人們理解天然信號轉導蛋白的工作機制，而且還有望替換或挽救自然界中受損的系統實現相關疾病的治療，在藥物輸送、智能傳感等生物醫藥領域具有重要潛在應用。
在研究中，課題組創新性提出了一種基于折疊體構象改變的全合成人工信號轉導分子，其工作機制與G蛋白偶聯受體（GPCRs）跨膜信號轉導的機制類似。所設計的受體分子擁有三個功能模塊，包括具有脂膜錨定功能的膽酸頭基、跨膜功能的螺旋折疊體和具有催化激活功能的尾基。親脂的結構特征賦予人工受體分子高效的插膜能力，膽酸的錨定作用使得折疊的分子因長度不足限制其尾基進入脂質體內腔，進而不能引發腔內催化水解反應。加入信號Zn2+后，折疊體發生解折疊，延長的分子長度促使尾部進入內部空腔并執行催化任務，開啟信號轉導(“ON”狀態)。進一步引入三(2-氨乙基)胺（TAEA）競爭Zn2+，可使受體分子恢復折疊態，從而關閉信號轉導（“OFF”狀態）。本工作借助簡單的金屬絡合與解絡合引發的折疊體構象改變，實現了可控的人工信號轉導，為發展新型人工跨膜信號轉導體系提供了新的分子范式。
