國際科學家合作，將在實驗室中合成的7條合成染色體組合成一個細胞，產生了具有50%以上合成DNA的酵母菌株。該菌株存活了下來，并能像野生株一樣進行復制。這一半合成酵母相關研究11月9日發表于《細胞》。
這項研究是合成酵母基因組計劃（Sc2.0）相關成果的一部分。這是一個致力于從零開始開發第一個合成真核生物基因組的全球聯盟。該團隊現在已經合成并調整了所有16條酵母染色體。
“我們希望通過構建合成基因組來理解基因組基本原理。”論文共同作者、英國曼徹斯特大學合成生物學家Patrick Yizhi Cai說，“研究團隊現在已經重新編寫了萌芽酵母的基因操作系統，開啟了工程生物學新時代——從修補少數基因到從頭設計和構建整個基因組。”
雖然人們已經合成了細菌和病毒基因組，但這將是第一個合成的真核生物基因組，這就涉及多染色體的復雜性。合成酵母也是一種“設計”基因組，其與天然釀酒酵母基因組有很大不同。
“我們的首要目標是構建一種可以教會我們新生物學的酵母。”論文通訊作者、美國紐約大學朗格尼健康中心合成生物學家、和Sc2.0領導者Jef Boeke說。
為此，研究人員刪除了可能是“垃圾”的非編碼DNA片段和重復元素，添加了新的DNA片段，以便更容易地區分合成基因和天然基因，并引入了一個名為“SCRaMbLE”的內置多樣性生成器，該生成器可以打亂染色體內和染色體之間的基因順序。
為增加基因組的穩定性，研究小組還移除了許多編碼轉移RNA（tRNA）的基因，并將它們重新安置到一個完全由tRNA基因組成的全新的“新染色體”上。“這是世界上第一個完全從頭合成的染色體，自然界中不存在這樣的東西。”Cai說。
由于酵母基因組由16條染色體組成，研究人員開始獨立組裝每條染色體，創造出16個部分合成的酵母菌株，每個株含有15條天然染色體和1條合成染色體。下一個挑戰是開始將這些合成染色體組合成一個酵母細胞。
Boeke團隊使用了一種類似孟德爾豌豆的方法：將不同的部分合成酵母菌株雜交，然后在后代中尋找攜帶兩種合成染色體的個體。雖然這種方法很有效，但速度很慢，即便如此研究小組逐漸將所有合成染色體——6條完整的染色體和1條染色體臂——整合到一個細胞中。最后得到的酵母菌株合成率超過31%，形態正常，與野生型酵母菌相比只有輕微的生長缺陷。
為更有效地在酵母菌株之間轉移特定的染色體，研究人員開發了一種名為染色體替代的新方法。他們使用染色體替代轉移了一條新合成的染色體（染色體IV，所有合成染色體中最大的一條），從而產生了一個具有7.5條合成染色體的酵母細胞，比例超過50%。
當合成染色體被整合到單一酵母菌株時，研究小組發現了幾個遺傳缺陷，這些缺陷在只攜帶一條合成染色體的酵母菌株中是看不見的。“我們知道這可能會發生——可能有大量的東西，每個的影響很小，當你把它們放在一起時，可能會致命。”Boeke說。
其中一些錯誤僅僅是由于基因組中許多微小缺陷的疊加影響，也有錯誤涉及不同合成染色體上基因之間的遺傳相互作用。通過使用基于CRISPR/Cas9的方法，研究人員能夠修復其中的幾個錯誤，并改善合成酵母。
“我們已經證明，基本上可以整合一半的合成基因組，得到的酵母菌仍具有良好的適應性。”Boeke說，“我們能從中學到生命規則的新轉折。”
下一步，研究人員將整合剩下的合成染色體。“我們離在單個細胞中擁有16條合成染色體的終點只有這么遠。”Boeke說，“我喜歡把完全合成稱為開始，而不是結束，因為那是我們真正能夠開始洗牌和生產酵母的時候，可以做我們以前從未實現的事情。”
